Un test génétique pour personnaliser la perte de poids

Compter les calories, surveiller l’apport en glucides, multiplier les pas quotidiens et scruter la balance : tel est le quotidien de millions de personnes luttant contre l’excès de poids. Pourtant, face à un même protocole, les résultats divergent radicalement. Bientôt, un nouveau chiffre pourrait s’inviter dans cette équation complexe : un score génétique capable d’indiquer précisément la quantité de nourriture nécessaire à un individu pour atteindre le sentiment de satiété. Cette donnée biologique pourrait transformer radicalement la prescription médicale en orientant d’emblée le patient vers la molécule la plus efficace pour son métabolismeMétabolisme Métabolisme désigne l'ensemble complexe des réactions chimiques et biologiques qui se produisent continuellement dans les cellules d'un organisme vivant pour assurer sa survie, en transformant les nutriments en énergie nécessaire….

Ce score pourrait aider à déterminer si un patient est plus susceptible de perdre davantage de poids avec le liraglutide ou avec l’association phentermine-topiramate, selon des travaux publiés le 6 juin dans la revue Cell Metabolism. Parallèlement, une étude distincte, publiée sur medRXiv.org en novembre, suggère que les individus présentant une forte propension génétique à l’obésité bénéficieraient moins du sémaglutide que ceux ayant une prédisposition plus faible.

Prédire la réponse aux médicaments grâce à la génétique

L’émergence de ces tests génétiques laisse entrevoir une ère où médecins et patients choisiront des traitements personnalisés contre l’obésité. Toutefois, la prudence reste de mise. Paul Franks, épidémiologiste génétique à l’université Queen Mary de Londres, qui n’a pas participé à ces études, souligne que ces scores « ne sont pas des prédicteurs parfaits de la réponse aux médicaments ». Selon lui, ils indiquent avant tout une tendance biologique plutôt qu’une certitude absolue.

Pour l’étude parue dans Cell Metabolism, les chercheurs de la Mayo Clinic ont mesuré l’apport calorique nécessaire à environ 700 adultes souffrant d’obésité pour atteindre la satiété lors d’un repas à volonté composé de lasagnes, de pudding et de lait. Les résultats ont révélé une variabilité spectaculaire : la consommation oscillait entre 140 et 2 200 calories, les hommes nécessitant généralement des apports plus importants que les femmes.

Grâce à l’apprentissage automatique (machine learning), l’équipe a compilé un score génétique basé sur les variants de dix gènes associés à l’obésité. Ce score a été conçu pour refléter les besoins caloriques individuels avant de ressentir le signal de « fin de repas ». Par la suite, l’équipe de la Mayo Clinic et ses collègues de Phenomix Sciences ont mené deux essais cliniques pour valider ce modèle.

Le rôle du score génétique dans le sentiment de satiété

Dans un premier essai de 16 semaines, les participants ont reçu soit un placeboPlacebo Placebo désigne une substance ou une intervention thérapeutique dépourvue de tout principe actif pharmacologique spécifique, mais qui produit néanmoins un effet bénéfique chez le patient grâce à des mécanismes psychologiques…, soit du liraglutide — un médicament de la classe des GLP-1 commercialisé sous le nom de Saxenda. Les GLP-1 sont une classe de médicaments contre le diabète qui a montré des résultats prometteurs dans la gestion du poids. L’étude a révélé que les personnes ayant un score génétique faible (besoin de moins de calories pour être rassasiées) perdaient plus de poids sous liraglutide que celles ayant un score élevé.

À l’inverse, lors d’une étude d’un an comparant un placebo à l’association phentermine-topiramate (un mélange de stimulant et d’anti-épileptique vendu sous le nom de Qsymia), les résultats ont été opposés : les individus présentant un score génétique élevé ont obtenu les meilleurs résultats avec ce traitement.

Andres Acosta, expert en obésité à la Mayo Clinic, explique que si un lien entre la satiété et la réponse à la phentermine-topiramate était pressenti, l’équipe ne s’attendait pas à ce que les patients nécessitant peu de calories pour être rassasiés répondent mieux à un analogue du GLP-1 comme le liraglutide. « Nous pensons qu’il existe une forte disposition génétique expliquant notre façon de manger et le moment où nous aimons manger », affirme-t-il. Selon lui, disposer d’un test génétique perte de poids pourrait changer la donne : « Vous n’essayez pas un médicament parce que vous avez vu une publicité, mais parce que vous avez la certitude qu’il correspond à votre biologie ».

Vers une prise en charge personnalisée de l’obésité

Malgré cet enthousiasme, la génétique n’est pas l’unique facteur déterminant. Elizabeth Cirulli, directrice adjointe de la recherche chez Helix, a testé la capacité d’un score génétique à prédire la réponse au sémaglutide (Ozempic, Wegovy). Bien que son score, basé sur des milliers de variants, soit corrélé à la perte de poids, des facteurs non génétiques jouent un rôle majeur. Par exemple, les hommes, les personnes atteintes de diabète de type 2, d’hypertension ou d’apnée du sommeil perdent généralement un peu moins de poids sous sémaglutide que les femmes ou les personnes sans ces comorbidités.

L’étude de la Mayo Clinic a également confirmé que les femmes ont tendance à perdre plus de poids sous liraglutide que les hommes. L’âge et le poids initial sont également des variables prédictives cruciales. « Je me demande s’il ne s’agit pas simplement d’un médicament fonctionnant mieux chez un certain type de personne, plutôt que d’une question purement génétique », tempère Elizabeth Cirulli.

Certains patients n’attendent toutefois pas la généralisation de ces outils pour franchir le pas. Anna Olsen, résidente de Minneapolis, a lutté contre son poids toute sa vie. Après avoir essayé de multiples méthodes, elle a passé le test MyPhenome, licencié par Phenomix Sciences. Le résultat a révélé un score élevé, correspondant à un « cerveau affamé ».

« Je pouvais avoir une assiette pleine devant moi, la manger et me sentir physiquement pleine, mais mon cerveau me disait de continuer à manger », explique-t-elle.

Sur la base de ce test, son médecin lui a prescrit l’association phentermine-topiramate. Aujourd’hui, elle décrit une sensation inédite : « C’est comme si mon cerveau était silencieux pour la première fois depuis des années. Je peux m’arrêter de manger parce que je sais que je suis rassasiée ». Si la médecine personnalisée dans le domaine de l’obésité n’en est qu’à ses débuts, ces premiers résultats ouvrent la voie à des traitements moins empiriques et plus respectueux de la diversité biologique humaine.